晚期前列腺癌患者的高病死率及生活質量的下降一直是亟待解決的問題。本文針對不同臨床特徵的晚期前列腺癌患者如何選擇更合理的治療方法，以及晚期前列腺癌治療方法的發展前景作一綜述。
前列腺癌是世界範圍內男性發病率居第二位的惡性腫瘤，也是因癌症相關死亡較常見的病因。晚期前列腺癌患者的5年生存率僅為31%，平均生存時間不足40個月。自20世紀40年代以來，通過物理或藥物去勢的雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy，ADT)成為了晚期前列腺癌的主要治療方法。新型內分泌治療(novel hormone therapy，NHT)藥物、促進微管形成並抑制分解的化療藥物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制劑、免疫治療藥物、α粒子靶向治療藥物等逐步成為晚期前列腺癌可選用的治療藥物。
1 晚期前列腺癌的治療
本文討論的晚期前列腺癌包括轉移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)、非轉移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)和轉移性去勢抵抗性前列腺(mCRPC)。
1.1 mHSPC
對於轉移性前列腺癌的治療，現有的共識是以ADT治療為基礎，加以化療或者內分泌治療。既往認為，去勢治療聯合化療後繼續聯合內分泌治療是否對延長生存時間有益無定論，但不良反應發生率增加是可以肯定的。最近FDA批准達羅他胺聯合多西他賽用於mHSPC治療，承認其在生存時間及疼痛進展時間上較多西他賽單藥治療有改善。
1.1.1 內分泌治療
阿比特龍是一種17α-羥化酶(17α-hydroxylase，CYP17)抑制劑，可以抑制睪丸、腎上腺及前列腺癌細胞產生雄激素，從而起到治療作用。LATITUDE試驗(NCT01715285)結果顯示阿比特龍組的預期生存時間明顯優於安慰劑組( P<0.001) [ 1 ]。一項ARCHES試驗(NCT02677896)研究結果表明，服用恩扎盧胺較安慰劑組有著更好的影像學無進展生存期(rPFS)( P<0.001) [ 2 ]。在TITAN試驗(NCT02489318)與ARASENS試驗(NCT02799602)中，去勢治療基礎上加用阿帕他胺/達羅他胺聯合多西他賽相較安慰劑/安慰劑聯合多西他賽有著更好的療效。其中，1 052例mHSPC患者每天接受阿帕他胺或安慰劑治療，結果顯示阿帕他胺組擁有更好的總生存期(OS)與rPFS [ 3 ]。1 306例mHSPC患者在去勢治療聯合多西他賽基礎上隨機服用達羅他胺，結果顯示加用達羅他胺的患者可在OS與疼痛進展時間上獲益 [ 4 ]。2023年美國臨床腫瘤學會泌尿男生殖系腫瘤研討會(ASCO-GU)報道了根據腫瘤負荷和疾病風險的亞組分析結果，即無論是新診斷還是復發疾病、高瘤荷還是低瘤荷、高危還是低危疾病的患者，OS獲益程度一致。ARASENS研究與既往認知一致的情況是，相較單聯合多西他賽治療的不良反應風險(發生率≥8%)，化療加內分泌治療確實有著更高的不良反應發生率(≥10%)。3期PEACE-1研究是另一項備受關注的NHT三藥聯合臨床試驗，既往已經報道，在標準療法(ADT＋多西他賽)基礎上聯合阿比特龍可顯著改善OS，但主要獲益人群為高瘤荷患者，而低瘤荷患者獲益不顯著 [ 5 ]。2023年ASCO-GU進一步報道了根據年齡分層的研究結果分析：相較於年輕患者(<70歲)，老年患者(≥70歲)的高血壓、糖尿病患病率更高，更早發生停藥。以上數據表明更深層次的雄激素阻斷治療不會導致生活質量惡化，並有助於阻礙疾病發展。
1.1.2 化學治療
儘管FDA尚未批准多西他賽用於治療mHSPC，但在CHAARTED試驗 [ 6 ]和STAMPEDE試驗 [ 7 ](NCT00268476)中，多西他賽是第一個在ADT基礎上聯合使用可以使高腫瘤負荷患者的OS有所改善的化療藥物。ADT聯合NHT與多西他賽都是mHSPC患者可選擇的一線治療方法，但選擇一種明確的治療方案需要多因素綜合考慮。阿比特龍可引起激素水平升高，導致體液瀦留、高血壓和低鉀，必須與潑尼松一起服用。恩扎盧胺的嚴重不良反應包括癲癇發作、可逆性後部腦病綜合徵(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)、過敏反應、心臟病和骨折。阿帕他胺的嚴重不良反應包括易骨折、癲癇發作、心臟病和中風。多西他賽會引起死亡等嚴重不良反應。臨床中，患者對NHT的耐受能力往往大於化療。另外多西他賽治療mHSPC的時間有限，持續時間多為15周，但NHT的持續時間可以達數年。綜上所述，多西他賽可能更適合於無法負擔NHT高昂治療費用，或者基礎情況足以耐受多西他賽毒性的高腫瘤負荷患者。
1.2 nmCRPC
一項2018年發表的前瞻性試驗表明，1/3的nmCRPC患者在確診2年後發生轉移，最終導致患者死亡 [ 8 ]。因此，在nmCRPC階段進行有效的治療，延緩轉移發生時間，可最終延長患者壽命。FDA現已批准恩扎盧胺、阿帕他胺、達羅他胺用於治療nmCRPC。一項ARAMIS試驗(NCT02200614)結果顯示達羅他胺組的無轉移生存期(MFS)有明顯改善( P<0.001)，中位MFS為40.4個月 [ 9 ]。一項SPARTAN試驗(NCT01946204)結果顯示，阿帕他胺組在MFS上有明顯改善( P<0.001)，中位MFS為40.5個月 [ 10 ]。一項PROSPER試驗(NCT020032924)結果提示恩扎盧胺組的MFS有明顯改善( P<0.001)，中位MFS為36.6個月 [ 11 ]。阿帕他胺相較恩扎盧胺對雄激素受體的親和力更高，且不易通過血腦屏障，理論上不良反應較小。達羅他胺與前兩者相比擁有更獨特的分子結構和藥代動力學，具有與神經遞質γ-氨基丁酸的受體親和力低、血腦屏障透過率低等特點。三者聯合ADT都是被推薦的nmCRPC一線治療方案，可根據患者基礎情況及經濟情況進行選擇。
1.3 mCRPC
自2004年多西他賽被用於治療mCRPC以來，mCRPC的新療法激增，第二代抗雄激素藥物、細胞免疫治療、Akt通路抑制劑、放射性核素、PARP抑制劑等治療都被用於mCRPC。在ADT的基礎上，現有常用於聯合治療mCRPC的藥物及方法有化療、NHT和骨轉移靶向治療。
1.3.1 化學治療
多西他賽在2004年被FDA批准為mCRPC治療方法後，已經有多次臨床試驗評估了其對mCRPC的療效。一項Ⅲ期試驗TAX 327結果顯示每3周接受治療的多西他賽組在OS上相較米托蒽醌組有改善( P＝0.009) [ 12 ]。後續試驗表明，相較於每3週一次75 mg/m 2，每月第1天與第15天給藥50 mg/m 2患者的OS無明顯優勢，且每月2次治療組的藥物毒性較低，血液系統及消化系統毒性均有下降 [ 13 ]。一項TROPIC試驗(NCT00417079)結果證明卡巴他賽組的OS明顯改善( P<0.001)，卡巴他賽的毒性也與多西他賽相似 [ 14 ]。因此，卡巴他賽成為接受多西他賽治療後進展患者的標準治療選擇。但在FIRSTANA試驗(NCT01308567)中，卡巴他賽較多西他賽組的OS並無明顯優勢 [ 15 ]。
1.3.2 內分泌治療
2011年的COU-AA-301試驗(NCT00638690)中，1 195例接受過多西他賽化療後進展的mCRPC患者以2∶1的比例分別接受阿比特龍聯合潑尼松與安慰劑聯合潑尼松治療，結果顯示阿比特龍組的OS改善明顯( P<0.000 1)，且PSA進展時間與無進展生存期都有改善 [ 16 ]。2012年的AFFIRM試驗(NCT00974311)結果顯示恩扎盧胺組的OS有改善( P<0.001) [ 17 ]。因此阿比特龍與恩扎盧胺先後被批准用於多西他賽治療失敗後的mCRPC患者。在此後的COU-AA-302試驗(NCT00887198) [ 17 ]與PREVAIL試驗(NCT01212991) [ 18 ]中阿比特龍與恩扎盧胺又再次被證明，在未接受多西他賽化療的患者的OS較安慰劑組明顯改善。現在阿比特龍與恩扎盧胺已經成為未經化療和化療後進展的mCRPC患者的標準治療方案。
1.3.3 鐳 －233
鐳 －233是目前唯一可以改善骨轉移mCRPC患者預後的放射性核素藥物。其也主要被用於骨痛的姑息治療。一項921例mCRPC患者以2∶1的比例分別接受鐳 －233治療與安慰劑治療的試驗結果表明，與安慰劑相比，鐳 －233治療顯著改善了OS( P＝0.002) [ 19 ]。ERA-223試驗(NCT02043678)中，鐳 －233聯合阿比特龍和潑尼松聯合治療，與安慰劑相比，其加劇了骨折風險，同時OS並無明顯改善 [ 20 ]。歐洲藥品管理局因此禁止阿比特龍與鐳 －233聯合使用，但許多國家與地區鐳 －233仍未作出更改。
1.3.4 PARP抑制劑
PROfound試驗(NCT02987543)在mCRPC患者中對比了奧拉帕利與阿比特龍或恩扎盧胺的治療效果，387例患者被分為A、B兩個隊列，隊列A主要包括ATM、BRCA1和BRCA2突變的患者，隊列B由其他12個HRR基因中任何一個發生突變的患者。試驗結果表明隊列A中，奧拉帕利組的rFPS與OS較兩種NHT都有較明顯改善；在隊列B中，奧拉帕利在OS上也有改善 [ 21 ]。因此，奧拉帕利現已被批准用於HRR基因突變的mCRPC患者。2023年ASGO-GU報道了3期PROpel研究(將PARP抑制劑在mCRPC一線治療的應用擴大至HRR以外的全人群)的結果，阿比特龍聯合奧拉帕利組和阿比特龍組的OS分別為42.1和34.7個月( P＝0.054)，差異無統計學意義( P＝0.038)，OS成熟度為47.9%。亞組分析結果顯示，HRR和BRCA基因突變患者的獲益程度更明顯。
1.3.5 前列腺特異性膜抗原(PSMA)相關核素療法
普魯維托(Pluvicto)是一種PSMA相關的放射性治療藥物，即177Lu-PSMA-617，可對表達PSMA的細胞進行β輻射。一項VISION試驗(NCT03511664)結果表明，接受普魯維托治療組的OS與rFPS都有改善 [ 22 ]。因此，普魯維托被FDA批准用於治療mCRPC。
1.3.6 免疫治療
儘管免疫治療被FDA批准用於治療前列腺癌，其治療效果也在IMPACT試驗(NCT00065442)中得到驗證 [ 23 ]，但因試驗的可行性及治療費用問題，免疫治療並未得到歐洲地區的批准，同樣在許多國家和地區的運用也十分有限。伊匹單抗或CLTA-4抑制劑對於接受過多西他賽化療的mCRPC患者，相較安慰劑並未表現出明顯的治療優勢 [ 24 ]。帕博利珠單抗(Pembrolizumab)為PD-1抑制劑，似乎對檢測出錯配修復缺陷及微衛星高度不穩定型的mCRPC患者有療效。納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療多西他賽未化療前/化療後進展的mCRPC患者似乎也可取得不錯的效果。COSMIC-021研究中隊列6的最新結果顯示，卡博替尼聯合阿替利珠單抗治療mCRPC的緩解率為32%，疾病控制率為80% [ 25 ]。
2 晚期前列腺癌合併尿瀦留的治療
Annala等 [ 35 ]選取了32例晚期前列腺癌合併尿瀦留患者，在經過16周ADT聯合內分泌治療和α受體阻滯劑治療後，成功拔管患者拔管後4周的最大尿流率(Q max)較治療前有改善( P<0.001)。李濤等 [ 26 ]研究結果顯示TURP對Q max、IPSS評分有明顯改善，患者OS無明顯變化，在膀胱殘餘尿及PSA水平上不同研究間存在爭議。劉定益等 [ 27 ]回顧性研究了38例晚期前列腺癌合併尿瀦留患者在ADT聯合內分泌治療的基礎上行TURP治療效果，結果顯示所有患者術後成功拔除導尿管，TURP對Q max、IPSS評分、QOL評分有明顯改善。Wang等 [ 28 ]對32例晚期前列腺癌合併難治性血尿(22例合併尿瀦留)患者進行經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，結果顯示22例患者的前列腺體積平均減少55.5%，Q max、IPSS評分、QOL評分顯著改善，17例尿瀦留患者在治療後4個月內成功拔除導尿管。
3 TURP對晚期前列腺癌患者預後的影響
Kuban [ 29 ]的研究結果顯示TURP對晚期前列腺癌的轉移無顯著影響。Krupski等 [ 30 ]的研究結果顯示接受TURP的患者有更高的死亡風險。葉木石等 [ 31 ]的結果表明TURP組的術後1、3及5年生存率均優於非手術組。從上述研究結果不難得出，現階段對TURP是否影響晚期前列腺癌患者預後依舊存在爭議，尚沒有一個完全令人信服的結論。我們依舊推薦TURP作為晚期前列腺癌合併尿瀦留的治療方式，其對患者生活質量、導尿管感染風險方面的改善明顯，益處要大於治療可能帶來的不良影響。
4 循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)在晚期前列腺癌中的應用
循環中的腫瘤物質主要以循環腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTCs)、循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)、細胞外卵泡(extracellular vesicles, EVs)的形式存在。細胞游離DNA (cell free DNA, cfDNA)包含正常細胞和腫瘤細胞壞死或凋亡後脫落到循環中的雙鏈DNA片斷，來源於腫瘤細胞的cfDNA被稱為ctDNA [ 32 ]。作為新興生物標誌物，ctDNA在許多方面有著巨大的潛力，包括反映腫瘤對藥物治療的反應、預測腫瘤患者預後等 [ 33 ]。當下，ctDNA在晚期前列腺癌中的應用主要包括預後分析、指導靶向治療等。ctDNA定量分析預測晚期前列腺癌患者預後的腫瘤分數(tumor fraction, TF)是指ctDNA佔總cfDNA的百分比，常用定量ctDNA來預測腫瘤患者的預後情況。Reichert等 [ 34 ]選取198例mCRPC患者，在患者接受治療前60 d內測量ctDNA並計算得出TF，結果顯示TF≥10%的患者死亡風險更大( P<0.01)。一項前瞻性研究證實了cfDNA濃度可作為mCRPC患者的獨立預後生物標誌物，在接受紫杉烷類藥物治療後較高的cfDNA濃度與較短的rPFS和OS相關 [ 32 ]。一項旨在研究卡巴他賽與內分泌治療比較的臨床試驗(NCT02254785)結果顯示基線ctDNA>30%的患者的OS明顯短於未檢出ctDNA的患者( P<0.001) [ 35 ]。另一項接受阿比特龍與恩扎盧胺治療的臨床試驗中，研究者也發現較高的TF (>30%)與腫瘤負荷標誌物相關，TF>30%的患者rPFS最差 [ 36 ]。
5 鑒別腫瘤突變
與常規基於組織活檢進行基因突變檢查相比，ctDNA可作為液體活檢的部分內容，其較為突出的優點就是不再局限於單一腫瘤病灶，ctDNA可能來源於不同轉移灶，並且通過對液體活檢樣本和與之匹配的實體腫瘤活檢進行系統比較，使液體活檢所提供信息的可行性也得到了進一步證實。一項關於內分泌治療mCRPC的臨床試驗發現，在ctDNA中檢測到TP53突變、DNA損傷反應(DNA damage response, DDR)基因突變或AR擴增與更差的結局相關 [ 37 ]。相較組織活檢，ctDNA有著更高的時效性和靈敏度，持續檢測ctDNA可以反映腫瘤的多樣性和動態變化。但是ctDNA來源存在不確定性，ctDNA中部分腫瘤突變檢測的高難度也是客觀存在的局限性。
6 總結
PARP抑制劑奧拉帕利、177Lu-PSMA-617普魯維托相繼被FDA批准成為前列腺癌治療領域新的參與者。隨著多種新藥被批准用於治療晚期前列腺癌，其管理也已發生巨大變化。對藥物間的組合與順序也更加需要被關注，以達到降低毒性及改善OS的目的。ctDNA作為新興生物標誌物，也被逐步應用於晚期前列腺癌的風險評估和預後分析。正因為晚期前列腺癌治療選擇的多樣化，在面對疑難病例時，前列腺癌多學科診療(multi-disciplinary treatment，MDT)往往可以制定出更加合理、個性化的治療方案，不僅使患者獲得更好的療效，也讓患者的經濟和治療收益最大化。